Resumo Leucemias agressivas, incluindo leucemia mieloide aguda (LMA), continuam a ser doenças altamente desafiadoras devido à falta de terapias curativas. A LMA desenvolve rapidamente resistência a tratamentos convencionais e direcionados, ressaltando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas mais eficazes. Recentemente, as quinases reguladoras da transcrição Mediator CDK8 e CDK19 surgiram como alvos promissores, com inibidores de quinase CDK8/19 (CDK8/19i) agora em ensaios clínicos para leucemia. No entanto, dados preliminares de nosso laboratório demonstram que linhas celulares de leucemia exibem respostas heterogêneas e frequentemente incompletas aos CDK8/19i, com muitas desenvolvendo resistência após a sensibilidade inicial. Para testar a hipótese de que a depleção direta das proteínas CDK8/19, em contraste com a inibição da atividade da quinase isoladamente, pode provocar uma atividade anti-leucemia mais potente e duradoura, desenvolvemos três séries de Quimeras de Alvo de Proteólise (PROTACs) baseadas em inibidores seletivos de CDK8/19 conjugados através de diversos ligantes recrutadores de cereblon (CRBN). Após extensa otimização tanto da cabeça de ataque alvo da quinase quanto da composição do ligante, o degrador mais potente obtido, SNX7886, induziu degradação eficiente e simultânea de CDK8 e CDK19 em múltiplos tipos celulares com um DC50 de 10 nM. Quando avaliado lado a lado com seu correspondente CDK8/19i (BI1347), SNX7886 consistentemente produziu inibição do crescimento superior e sustentada sem a resistência adaptativa observada com inibidores de quinase CDK8/19 em múltiplas linhas de leucemia. Notavelmente, em uma linha celular de LMA refratária agressiva, NOMO1, o tratamento prolongado com CDK8/19-PROTACs resultou em parada de crescimento completa, sem células sobreviventes detectáveis após exposição prolongada. Análises transcriptômicas e proteômicas revelaram ainda que CDK8/19-PROTACs envolvem tanto vias moleculares compartilhadas quanto distintas em comparação com CDK8/19i, indicando uma perturbação mais profunda dos circuitos de reprogramação transcricional associados à sobrevivência e adaptação da LMA. Essas descobertas destacam a degradação direcionada de CDK8/19 como uma estratégia terapêutica promissora capaz de superar limitações chaves dos inibidores de quinase CDK8/19 na LMA. Formato de Citação: Li Zhang, Jia Zheng, Rebekah Martin, Jing Li, Zachary T. Mack, Hao Ji, Eugenia V. Broude, Igor B. Roninson, Campbell McInnes, Mengqian Chen. Descoberta de potentes degradadores PROTAC CDK8/CDK19 com eficácia anti-leucemia superior resumo. In: Anais da Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer 2026; Parte 1 (Resumos Regulares); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumo nr 5774.
Zhang et al. (2026) estudaram essa questão.