漏泄的RyR2诱发 Duchenne肌肉萎缩症的心室心律失常

Duchenne肌肉萎缩症（DMD）患者具有进行性的扩张型心肌病，伴有致命的心律失常。电生理和功能异常被归因于心脏纤维化；然而，电异常可能在没有明显心脏组织病理的情况下发生。在这里，我们展示了DMD的mdx小鼠模型中，心脏肌浆网（SR）钙（Ca(2+)）释放通道/赖氨酸受体（RyR2）的结构和功能重塑的发生。mdx心脏的RyR2经历了S-亚硝基化，并缺失了calstabin2（FKBP12.6），导致“漏泄”的RyR2通道和舒张期SR Ca(2+)漏。使用钙通道稳定剂S107（“rycal”）抑制RyR2复合体中的calstabin2缺失，抑制了SR Ca(2+)漏，抑制了孤立心肌细胞中的异常去极化，并在体内防止了心律失常。这表明，由于通道的S-亚硝基化和通道复合体中calstabin2的缺失，通过RyR2的舒张期SR Ca(2+)漏很可能触发心律失常。正常化RyR2介导的舒张期SR Ca(2+)漏，可以防止DMD患者致命的突发心律失常。