Produção de Arginase I no Microambiente Tumoral por Células Mieloides Maduras Inibe a Expressão do Receptor de Células T e Respostas Específicas de Células T a Antígenos

Células T infiltrando tumores apresentam uma expressão reduzida de proteínas de transdução de sinal, uma capacidade diminuída de proliferar e uma produção reduzida de citocinas. Os mecanismos que causam essas mudanças permanecem obscuros. Demonstramos recentemente que macrófagos peritoneais estimulados com interleucina 4 + interleucina 13 produzem arginase I, que diminui a expressão da cadeia CD3zeta do receptor de células T e prejudica as respostas das células T. Usando um modelo de carcinoma pulmonar murino 3LL, testamos se a arginase I era produzida no microambiente tumoral e se poderia diminuir a expressão de CD3zeta e prejudicar a função das células T. Os resultados mostram que uma subpopulação de células mieloides maduras associadas ao tumor expressa altos níveis de arginase I, enquanto células tumorais e linfócitos infiltrantes não. A expressão de arginase I no tumor foi observada no dia 7 após a injeção do tumor. As células mieloides associadas ao tumor também expressaram altos níveis do transportador de aminoácido catiônico 2B, que permitiu que incorporassem rapidamente L-Arginina (L-Arg) e depletassem L-Arg extracelular in vitro. A depleção de L-Arg pelas células mieloides associadas ao tumor bloqueou a reexpressão de CD3zeta em células T estimuladas e inibiu a proliferação específica de antígenos das células OT-1 e OT-2. A injeção do inibidor de arginase N-hidroxino-nor-L-Arg bloqueou o crescimento de carcinoma pulmonar 3LL s.c. em camundongos. Altos níveis de arginase I também foram encontrados em amostras tumorais de pacientes com carcinoma não pequenas células. Portanto, a produção de arginase I por células mieloides maduras no microambiente tumoral pode ser um mecanismo central para a evasão tumoral e pode representar um alvo para novas terapias.