التحول الجيني D18G في بروتين الترانسثيريتين أحادي الجزيء، عرضة للتجمع، وغير قابلة للكشف في بلازما الدم والسائل الدماغي الشوكي: وصفة للعمى الدهني في الجهاز العصبي المركزي؟

أكثر من 70 تحولاً في بروتين الترانسثيريتين (TTR) يسهل حدوث الأميلويدوز في الأنسجة الأخرى غير الجهاز العصبي المركزي (CNS). بالمقابل، يؤدي تحول D18G في الأفراد من أصل هنغاري إلى الأميلويدوز في الجهاز العصبي المركزي. يشكل D18G جسيمات شاملة في الإشريكية القولونية، على عكس متغيرات TTR المرتبطة بالأمراض الأخرى التي تم التعبير عنها بشكل مفرط حتى الآن. توفر عملية التغير وإعادة التركيب لـ D18G من الجسيمات الشاملة جزيئاً مفكوكاً غير مستقر بنسبة 3.1 كيلو كالوري / مول مقارنةً بإصدار وحيد الجزيء المهندَس من TTR البري. نظراً لأن تفكك رباعي الجزيئات لـ TTR غالباً ما يكون محدوداً للسرعة في تكوين الأميلويد، فإن الطبيعة الأحادية لـ D18G تجعل معدل تكوين الأميلويد الخاص به أسرع بمقدار 1000 مرة من TTR البري. من المدهش أن D18G لا يؤدي إلى حدوث أميلودوز جهازية شديدة في المراحل المبكرة، بالنظر إلى أنه الأكثر عدم استقرار من بين متغيرات TTR التي تم وصفها حتى الآن، حتى أكثر من المتغيرات التي تظهر في العقدة الثانية. بدلاً من ذلك، لوحظت تدهورات في الجهاز العصبي المركزي في العقدة الخامسة كأحد مظاهر المرض الوحيدة؛ ومع ذلك، لوحظ أيضًا ترسب بنين في النظام. تكشف تحليل مصل وسوائل الدماغ الشوكي (CSF) لمريض يحمل D18G فقط وجود TTR البري، مما يشير إلى أن D18G يتم تحليله بسرعة بعد الإفراز أو أنه يتم تحليله داخل الخلية قبل الإفراز، وهو ما يتسق مع عدم قدرته على تشكيل رباعيات هجينة مع TTR البري. تفسر المستويات غير القابلة للكشف من TTR D18G في بلازما الدم غياب مرض جهازي في المراحل المبكرة. قد يحدث مرض CNS بسبب حساسية CNS لمستويات أقل من تجمّع D18G. بدلاً من ذلك، أو بالإضافة إلى ذلك، نتكهن أن جزءًا من D18G الذي ينتجه الحُبيبة الوعائية يمكن أن يتشكل بشكل مؤقت كجزيئات رباعية بسبب التركيز العالي المحلي من الثيروكسين (T(4))، مما يساعد على خروجه إلى السائل الدماغي الشوكي حيث يتعرض للتفكك وتكوين الأميلويد بسبب انخفاض تركيز T(4) في السائل الدماغي الشوكي. يمكن لمثبتات جزيئات صغيرة مختارة من الرباعيات أن تحول D18G من حالة أحادية الجزيء عرضة للتجمع إلى رباعي غير أميلودوجيني، مما قد يثبت أنه استراتيجية علاجية مفيدة ضد الأميلويدوز المرتبط بـ TTR في الجهاز العصبي المركزي.