Kapsid-Serotyp und Zeitpunkt der Injektion bestimmen die AAV-Transduktion im Gehirn neugeborener Mäuse

Die durch Adeno-assoziierte Viren (AAV) vermittelte Genexpression ist ein leistungsstarkes Werkzeug für die Gentherapie und präklinische Studien. Eine umfassende Analyse des Zelltyp-Tropismus, der Ausdrucksniveaus und der Biodistribution verschiedener Kapsid-Serotypen wurde bisher nicht in neugeborenen Nagetieren durchgeführt. Unsere vorherigen Studien zeigen, dass die intrazerebroventrikuläre Injektion mit AAV2/1 am neugeborenen Tag P0 zu weit verbreiteter CNS-Expression führt, aber die Biodistribution begrenzt ist, wenn sie nach dem neugeborenen Tag P1 injiziert wird. Um diese Beobachtungen zu erweitern, untersuchten wir den Einfluss des Injektionszeitpunkts auf den Tropismus und die Biodistribution von sechs häufig verwendeten pseudotypisierten AAVs, die in die zerebralen Ventrikel neugeborener Mäuse abgegeben wurden. Wir zeigen, dass AAV2/8 und 2/9 die weitestgehende Biodistribution im Gehirn zur Folge hatten. Die meisten Serotypen wiesen je nach Injektionsdatum eine unterschiedliche Biodistribution auf. Die Injektion am neugeborenen Tag P0 führte hauptsächlich zu neuronaler Transduktion, während die Verabreichung in späteren Entwicklungsphasen (24-84 Stunden postnatal) zu einer erhöhten nicht-neuronalen Transduktion führte. AAV2/5 zeigte eine weit verbreitete Transduktion von Astrozyten unabhängig vom Zeitpunkt der Injektion. Keiner der getesteten Serotypen zeigte eine mikrogiale Transduktion. Diese Studie zeigt, dass sowohl der Kapsid-Serotyp als auch der Zeitpunkt der Injektion die regionale und zelltypische Verteilung von AAV in neugeborenen Nagetieren beeinflussen und betont den Nutzen pseudotypisierter AAV-Vektoren für transationale Gene-Therapie-Paradigmen.