Interação entre Entropia Conformacional e Entropia de Solvatação na Ligação de Proteína-Ligante

Compreender as forças motrizes subjacentes ao reconhecimento molecular é de fundamental importância na química e na biologia. O desafio é desvendar aTermodinâmica de ligação em contribuições separadas e interpretá-las em termos moleculares. Contribuições entrópicas para a energia livre de ligação são particularmente difíceis de avaliar a esse respeito. Aqui, identificamos os determinantes moleculares que subjazem às diferenças na afinidade do ligante para o domínio de reconhecimento de carboidratos da galectina-3, usando uma combinação de calorimetria de titulação isotérmica, cristalografia por raios-X, relaxação por RMN e simulações de dinâmica molecular seguidas por análises de entropia conformacional e teoria de solvatação inhomogênea em grade (GIST). Usando um par de ligantes diastereoméricos que apresentam potencial químico essencialmente idêntico no estado livre, reduzimos o problema de dissecar a termodinâmica a uma comparação dos dois complexos proteína-ligante. Embora as energias livres de ligação sejam quase iguais para os diastereômeros R e S, diferenças maiores são observadas para a entalpia e a entropia, que consequentemente exibem comportamento compensatório, ΔΔ H°(R - S) = -5 ± 1 kJ/mol e - TΔΔ S°(R - S) = 3 ± 1 kJ/mol. Experimentos de relaxação por RMN e simulações de dinâmica molecular indicam que a proteína em complexo com o estereoisômero S tem maior entropia conformacional do que no complexo R. Cálculos GIST revelam contribuições adicionais, mas menores, da entropia de solvatação, novamente a favor do complexo S. Assim, a entropia conformacional aparentemente domina sobre a entropia de solvatação na determinação da diferença na entropia total de ligação. Este caso destaca uma interação entre entropia conformacional e entropia de solvatação, apontando tanto para oportunidades quanto para desafios no design de fármacos.