TDP-43の異常な切断は凝集と細胞毒性を強化する

転写とRNAスプライシングを調節する核タンパク質であるTAR DNA結合タンパク質-43（TDP-43）の包含体は、ユビキチン陽性包含体を伴う前頭側頭葉変性症（FTLD-Us）および散発性および家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の決定的な組織病理学的特徴です。ALSおよびFTLD-Uにおいて、凝集したユビキチン化され、N末端が切断されたTDP-43は、神経およびグリア細胞の細胞質包含体が豊富な脳組織から分離可能です。不適切な切断、核からの転送、または包含体への隔離によるTDP-43機能の喪失は、神経変性において重要な役割を果たす可能性があります。しかし、TDP-43フラグメントが直接的に毒性を媒介するかどうか、またそれらの異常な凝集が病因の原因か結果かは不明です。約25-kDaのTDP-43フラグメントの外因性発現が、細胞内で有毒で不溶性のユビキチンおよびリン酸化陽性の細胞質包含体の形成を引き起こすことを報告します。25-kDaのC末端フラグメントは、全長TDP-43よりもS409/S410でリン酸化されやすいですが、これらの部位でのリン酸化は包含体形成や毒性に必要ではありません。このフラグメントは生物学的活性を示しませんが、その外因性発現は全長核TDP-43の機能を阻害したり、隔離したりすることはなく、25-kDaフラグメントが毒性の得られた機能を通じて細胞死を誘導できることを示唆しています。最後に、C末端フラグメントを検出する構造依存抗体を生成することで、この有毒な切断産物が人間のTDP-43タンパク質病における病理学的包含体に特異的であることを示します。