STING-IRF3 contribui para a disfunção cardíaca induzida por lipopolissacarídeos, inflamação, apoptose e piropptose ativando NLRP3

Evidências substanciais sugerem que a inflamação, apoptose de cardiomiócitos e piropptose estão envolvidas no desenvolvimento de sepse e cardiomiopatia induzida por sepse (SIC). O estimulador de genes de interferon (STING) é uma molécula indispensável que pode regular a inflamação e a resposta imunológica em múltiplas doenças. No entanto, o papel do STING na doença cardiovascular, especialmente na SIC, permanece incerto. Este estudo foi projetado para investigar os potenciais mecanismos moleculares do STING na lesão cardíaca induzida por lipopolissacarídeo (LPS) usando camundongos knockout globais para o STING. Em camundongos e cardiomiócitos do tipo selvagem, a estimulação por LPS desencadeou a translocação perinuclear do STING, que se ligou ao fator regulatório 3 de interferon tipo I (IRF3) e fosforilou o IRF3. O IRF3 fosforilado (P-) translocou-se subsequentemente para o núcleo e aumentou a expressão da proteína 3 do receptor tipo NOD (NLRP3). A deficiência de STING em camundongos melhorou significativamente a taxa de sobrevivência e a função cardíaca, além de suprimir as citocinas inflamatórias miocárdicas e séricas, apoptose, bem como a piropptose de cardiomiócitos. Experimentos in vitro revelaram que a superexressão do NLRP3 por adenovírus poderia anular os efeitos protetores da redução do STING em cardiomiócitos induzidos por LPS. Além disso, a estimulação por LPS também promoveu a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares, que induziram ainda mais a translocação do NLRP3 do núcleo para o citoplasma. A dissociativa TXNIP poderia interagir diretamente com o NLRP3 citoplasmático e formar inflamassomos, desencadeando eventualmente a lesão do cardiomiócito. Coletivamente, nossas descobertas revelam que a deficiência de STING pode aliviar a SIC induzida por LPS em camundongos. Portanto, direcionar o STING em cardiomiócitos pode ser uma estratégia terapêutica promissora para prevenir a SIC.