O Eixo CalcR-PKA-Yap1 é Crítico para Manter a Quiescência em Células-Tronco Musculares

A quiescência é uma propriedade fundamental das células-tronco adultas. Evidências recentes indicam que a quiescência não é um estado padrão, mas requer sinalização ativa que impede a ativação acidental ou prematura das células-tronco. O receptor de calcitonina (CalcR) é crítico para sustentar a quiescência nas células satélites musculares (células-tronco musculares - MuSCs). No entanto, os mecanismos moleculares pelos quais a sinalização do CalcR regula a quiescência nas MuSCs são enigmáticos. Aqui, demonstramos que a expressão transgênica do domínio catalítico da proteína quinase A (PKA) restaura a quiescência das MuSCs mutantes para CalcR e atrasa a ativação das MuSCs. Mecanisticamente, a PKA ativada pelo CalcR fosforila Lats1/2, o principal efetor da sinalização Hippo, inibindo assim a acumulação nuclear de Yap1, o que impede a expressão dos genes alvo do Hippo, incluindo moléculas relacionadas ao ciclo celular. Importante, a inativação genética de Yap1 nas MuSCs mutantes para CalcR restabelece a quiescência nas MuSCs mutantes para CalcR, indicando que o eixo CalcR-PKA-Lats1/2-Yap1 desempenha um papel crítico na sustentação da quiescência das MuSCs.