El nuevo inhibidor de PARP1/2, hidrocloruro de mefuparib, induce una potente actividad anticancerígena in vitro e in vivo, característica de alta distribución en los tejidos.

La aprobación del inhibidor de la polimerasa (ADP-ribosa) (PARP) AZD2281 en 2014 marcó el establecimiento exitoso de la estrategia terapéutica dirigida a corregir los defectos en la reparación por recombinación homóloga de los cánceres en la clínica. Sin embargo, AZD2281 tiene una pobre solubilidad en agua, baja distribución en los tejidos y una actividad anticancerígena in vivo relativamente débil, que parecen ser factores limitantes para su uso clínico. En este estudio, encontramos que el hidrocloruro de mefuparib (MPH) era un inhibidor potente de PARP, poseyendo una destacada actividad anticancerígena in vitro e in vivo. Notablemente, MPH mostró alta solubilidad en agua (> 35 mg/ml) y potente inhibición de PARP1/2 de manera competitiva con sustrato. Redujo la formación de poliadp-ribosa (PAR), aumentó los niveles de γH2AX, indujo un arresto en G2/M y la posterior apoptosis en células deficientes en reparación por recombinación homóloga (HR). Estudios de prueba de concepto confirmaron la letalidad sintética inducida por MPH. MPH mostró una potente inhibición de proliferación y crecimiento in vitro e in vivo contra células cancerosas deficientes en HR y sensibilización sinérgica de los xenoinjertos competentes en HR a la droga anticancerosa temozolomida. Una buena relación entre la actividad anticancerígena y la inhibición de PARP de MPH sugiere que la formación de PAR y la acumulación de γH2AX podrían servir como biomarcadores farmacodinámicos. Su alta biodisponibilidad (40%~100%) y alta distribución en los tejidos tanto en monos como en ratas fueron sus características farmacocinéticas más importantes. Sus concentraciones promedio fueron 33 veces más altas en los tejidos que en el plasma en ratas. Nuestro trabajo apoya el desarrollo clínico adicional de MPH como un nuevo inhibidor de PARP1/2 para la terapia contra el cáncer.