획득된 CDK6 증폭은 유방암의 CDK4/6 억제제에 대한 저항성과 ER 신호 전달 및 의존성 상실을 촉진합니다.

CDK4/6 키나제의 비정상적인 활성화는 대부분의 유선에서 유래한 암종의 특징입니다. 이 복합체에 대한 ATP-경쟁 억제제가 최근 임상에서 발전했으며, 특히 에스트로겐 수용체(ER)에 의해 유도된 종양에 대해 상당한 활성을 보였습니다. 그러나 이러한 화합물에 대한 저항성이 이들 치료를 시작한 지 몇 개월에서 몇 년 후에 종종 나타나기 시작했습니다. 우리는 이 약물의 반응에 매우 민감한 세포주 모델을 사용하여 저항성의 잠재적 메커니즘을 조사했습니다. 선택적이고 강력한 CDK4/6 억제제 LY2835219에 장기간 노출된 후, 클론이 나타났고 여러 개가 CDK6 키나제의 증폭을 지니고 있는 것으로 확인되었습니다. CDK6의 증폭은 CDK6 발현의 현저한 증가와 CDK4/6 표적인 인산화된 Rb(pRb)에 대한 CDK4/6 억제제의 반응 감소를 초래했습니다. CDK6의 발현을 줄이면 약물 민감성이 회복되었고, CDK6의 강제적 과발현은 약물 저항성을 매개하는 데 충분했습니다. CDK6의 과발현은 CDK4/6 억제제에 대한 저항성을 매개할 뿐만 아니라 ER 및 프로게스테론 수용체(PR)의 발현을 줄이고 ER 길항제에 대한 반응성을 감소시켰습니다. CDK4/6 억제제 저항성 후 ER/PR 발현의 감소는 이러한 약물로 치료된 환자들의 종양 생검 샘플에서도 추가로 관찰되었습니다. pRb의 손실 및 사이클린 E1의 과발현과 같은 CDK4/6 억제제에 대한 대체 저항 메커니즘도 호르몬 반응성을 감소시켜, 순차적 내분비 기반 치료의 임상 패러다임이 획득된 CDK4/6 저항성의 일부 환경에서는 효과적이지 않을 수 있음을 시사합니다.