上皮性卵巣癌におけるPRAME発現とプロモーターヒポメチル化

PRAMEは癌-精巣抗原（CTA）であり、潜在的な免疫療法ターゲットですが、上皮性卵巣癌（EOC）やその高悪性度漿液性亜型（HGSC）では十分に研究されていません。正常卵巣と比較して、PRAMEの発現は多くのEOCで有意に増加しており、ステージやグレードに関係なく見られました。興味深いことに、PRAME mRNAの発現はHGSC亜型において生存率の改善と関連していました。PRAME遺伝子座はHGSCにおいてコピー数変異（CNA）の頻繁な標的でしたが、ほとんどの変化はヘテロ接合体の欠失であり、PRAMEの発現がCNAによるものではないことを示しています。対照的に、PRAMEプロモーターボデオのDNAヒポメチル化はEOCおよびHGSCで非常に一般的で、PRAME発現の増加と相関していました。PRAMEの発現とプロモーターヒポメチル化は、全体のDNAヒポメチル化のバイオマーカーであるLINE-1ヒポメチル化と両方で相関していました。DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）酵素の薬理学的または遺伝的な撹乱は、EOC細胞でのPRAME発現を活性化しました。EOCにおけるPRAMEの免疫組織化学（IHC）は、頻繁だが低レベルのタンパク質発現を示し、発現は上皮細胞に限定され、細胞質に局在していました。細胞質内のPRAME発現はPRAME mRNA発現と正の相関があり、プロモーターメチル化とは負の相関がありましたが、後者の相関は統計的に有意ではありませんでした。PRAMEタンパク質の発現はEOCの臨床病理や生存率とは相関がありませんでした。要約すると、PRAMEはEOCにおいてmRNAおよびタンパク質レベルで頻繁に発現し、DNAメチル化はその発現を調節する重要なメカニズムです。これらのデータは、EOCにおけるPRAMEを免疫療法のターゲットとして支持し、PRAME免疫療法を増強する手段としてDNMT阻害剤による治療を示唆しています。