PADI2によるシトルリン化が前立腺癌の進行を促進する

長期のアンドロゲン抑制療法後の去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の発症は、前立腺癌治療における大きな障害となっている。ペプチジルアルギニンデイミナーゼPADI2は、慢性炎症疾患や癌に関与していることが示されている。本研究では、PADI2がアンドロゲンによって抑制される遺伝子であり、CRPCにおいてアップレギュレートされることを示す。PADI2発現は前立腺癌細胞の生存および細胞周期の進行に必要であり、またPADI2はアンドロゲンが欠乏または去勢条件下での前立腺癌細胞の増殖を促進した。細胞質のPADI2はアンドロゲン受容体（AR）をプロテアソームによる分解から保護し、核転送およびヒストンH3のアミノ酸残基R26のシトルリン化後にARがそのターゲット遺伝子に結合するのを助けた。それに対して、変異型PADI2 D180AはARの安定性、核転送、転写活性に影響を与えなかった。PADI2はその酵素活性および核局在に依存した方法でARの制御を行い、これはヒストンH3のシトルリン化の増加と相関していた。特に、PADI阻害剤Cl-AmidineとARシグナル阻害剤エンザルタミドの併用は、in vitroでCRPC細胞の増殖およびin vivoで腫瘍の成長を抑制するのに相乗効果を示した。全体として、我々の結果はPADI2が前立腺癌の進行、特にCRPCにおけるARの重要な媒介因子であることを確立し、この疾患設定における新たな治療ターゲットとしてPADIを示唆している。Cancer Res; 77(21); 5755-68. ©2017 AACR.