Ativação de CD44, um receptor para componentes da matriz extracelular, protege células de leucemia linfocítica crônica da apoptose espontânea e induzida por fármacos através de MCL-1

A sobrevivência das células de leucemia linfocítica crônica (LLC) in vivo é sustentada pelo microambiente tecidual, que inclui componentes da matriz extracelular. As interações entre as células tumorais e a matriz extracelular são, em parte, mediadas por CD44, cujo principal ligante é o ácido hialurônico. Aqui, mostramos que o CD44 é mais altamente expresso em células de LLC do subtipo não mutado do gene da cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV) clinicamente mais progressivo do que em células do tipo IGHV mutado. O envolvimento do CD44 ativou as vias da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT e da quinase ativada por mitógeno (MAPK)/ERK e aumentou a expressão da proteína da sequência de leucemia de células mieloides 1 (MCL-1). Consistente com a indução desses mecanismos antiapoptóticos, o CD44 protegeu as células de LLC da apoptose espontânea e induzida por fludarabina. Obatoclax, um antagonista de MCL-1, bloqueou o efeito pró-sobrevivência do CD44. Além disso, o obatoclax sinergizou com a fludarabina para induzir a apoptose das células de LLC. Em conclusão, componentes da matriz extracelular podem fornecer sinais de sobrevivência para as células de LLC através do envolvimento do CD44. A inibição de MCL-1 é uma estratégia promissora para reduzir o efeito antiapoptótico do microambiente sobre as células de LLC.