Regulação genética, transcricional e pós-traducional do ligante da proteína de morte programada 1 em câncer: biologia e correlações clínicas

A proteína de morte programada 1 (PD-1) e seu ligante (PD-L1) representam um conhecido checkpoint imunológico no câncer, efetivamente alvo de anticorpos monoclonais que estão aprovados para uso clínico rotineiro. A regulação da expressão de PD-L1 é complexa, varia entre diferentes tipos de tumor e ocorre nos níveis genético, transcricional e pós-transcricional. Alterações no número de cópias do locus de PD-L1 foram relatadas com frequência variável em vários tipos de tumor. No nível transcricional, vários fatores transcricionais parecem regular a expressão de PD-L1, incluindo HIF-1, STAT3, NF-κΒ e AP-1. A ativação de vias oncogênicas comuns, como JAK/STAT, RAS/ERK ou PI3K/AKT/MTOR, assim como o tratamento com agentes citotóxicos, também demonstraram afetar a expressão tumoral de PD-L1. Estudos correlacionais de ensaios clínicos com inibidores de PD-1/PD-L1 mostraram até agora resultados marcadamente discordantes em relação ao valor da expressão de PD-L1 como marcador de resposta ao tratamento. À medida que as indicações para a inibição de checkpoints imunológicos se ampliam, entender a regulação de PD-L1 no câncer será de extrema importância para definir seu papel como marcador preditivo, mas também para otimizar estratégias para a imunoterapia do câncer. Aqui, revisamos o conhecimento atual sobre a regulação de PD-L1 e seu uso como biomarcador e como alvo terapêutico no câncer.