Alta sensibilidade de tumores mamários deficientes em BRCA1 ao inibidor de PARP AZD2281 isoladamente e em combinação com drogas de platina

Enquanto existem drogas específicas para tratar cânceres de mama ERBB2-superexpressos e positivos para receptor hormonal, não há terapia personalizada disponível para carcinomas mamários negativos para receptor hormonal e ERBB2 ("triplo-negativos"). Tumores triplo-negativos representam 15% de todos os cânceres de mama e frequentemente apresentam defeitos na reparação de quebras de dupla fita de DNA por recombinação homóloga (HR), como a disfunção de BRCA1. Os defeitos de reparo de DNA característicos das células deficientes em BRCA1 conferem sensibilidade à inibição da polimerase 1 de poli(ADP-ribose) (PARP1), o que pode ser relevante para o tratamento de tumores triplo-negativos. Para avaliar a inibição de PARP1 em um ambiente in vivo realista, testamos o inibidor de PARP AZD2281 em um modelo de camundongo geneticamente modificado (GEMM) para câncer de mama associado a BRCA1. O tratamento de camundongos portadores de tumor com AZD2281 inibiu o crescimento tumoral sem sinais de toxicidade, resultando em aumento significativo da sobrevida. O tratamento prolongado com AZD2281 neste modelo levou ao desenvolvimento de resistência ao medicamento, causada pela regulação positiva dos genes Abcb1a/b que codificam bombas de efluxo P-glicoproteína. Essa resistência ao AZD2281 poderia ser revertida pela coadministração do inibidor de P-glicoproteína tariquidar. A combinação de AZD2281 com cisplatina ou carboplatina aumentou a sobrevida livre de recorrência e a sobrevida geral, sugerindo que AZD2281 potencializa o efeito desses agentes danificadores de DNA. Nossos resultados demonstram a eficácia in vivo do AZD2281 contra o câncer de mama deficiente em BRCA1 e ilustram como GEMMs de câncer podem ser usados para avaliação pré-clínica de novas terapias e para testar formas de superar ou contornar a resistência à terapia.