Schwere antenatale Präsentation einer neuartigen Dnase2-Mutation bei einem frühgeborenen omanischen Neugeborenen: Erweiterung des klinischen Spektrums einer ultra seltenen Interferonopathie

Hintergrund: Die DNASE2-Defizienz ist eine seltene autosomal-rezessive Typ I Interferonopathie. Seit ihrer ersten Beschreibung im Jahr 2017 1 wurden weltweit nur vier Patienten berichtet 1–2. Diese Fälle präsentierten sich typischerweise mit Panzytopenien, Hepatosplenomegalie, Leberfunktionsstörungen und fortschreitenden autoentzündlichen Merkmalen, die einer hämophagozytischen Lymphohistiocytose (HLH) ähneln 1–3. Die klinischen Reaktionen auf Kortikosteroide, Methotrexat und anti-TNF-alpha waren teilweise 1 im Vergleich zum Janus-Kinase-Inhibitor (JAK). Ziel: Die erste gemeldete Antenatalpräsentation eines omanischen frühgeborenen Neugeborenen mit DNASE2-Defizienz zu beschreiben, das mit intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR) und fetaler Anämie präsentiert und damit das anerkannte phänotypische Spektrum dieser Störung erweitert. Fallpräsentation: Ein weibliches omanisches Baby wurde in der 30. Schwangerschaftswoche von nicht verwandten Eltern geboren (Abbildung: 1) nach einem versuchten intrauterinen Bluttransfusion aufgrund schwerer fetaler Anämie. Die Antenatalultraschalluntersuchung zeigte symmetrische IUGR und Kardiomegalie. Kurz nach der Geburt entwickelte das Neugeborene Apnoe und Bradykardie, die zunächst nichtinvasive Unterstützung und anschließend invasive Beatmung erforderte. Die körperliche Untersuchung ergab tiefgreifende Gelbsucht, Hepatosplenomegalie ohne ausgeprägte Gesichtsmerkmale. Laboruntersuchungen zeigten eine Panzytopenie mit schwerer Neutropenie, konjugierter Hyperbilirubinämie, cholestatischer Leberfunktionsstörung, hohem Ferritin und niedrigem Fibrinogen. Alle infektiösen Abklärungen, einschließlich TORCH-Test, waren negativ. Das Neugeborene benötigte mehrere Blutprodukttransfusionen. Genetische Tests bestätigten eine neuartige compound heterozygote Mutation im DNASE2-Gen (c. 141₁42del und c. 2T>c). Der Beginn der JAK-Inhibitor-Therapie stellte aufgrund der extremen Frühgeburtlichkeit der Patientin, des niedrigen Geburtsgewichts und der fehlenden vorherigen Daten, die die Anwendung bei einem Säugling in diesem Alter unterstützen, eine erhebliche Herausforderung dar. Daher wurde die Behandlung aufgeschoben, bis sie 3 Monate alt und 2,4 kg schwer war. Diskussion: Eine ähnliche Präsentation wurde zuvor bei Patienten mit Anämie, Hepatosplenomegalie, Zytopenien und Cholestase beschrieben; jedoch ist diese Präsentation einzigartig in ihrer Schwere und ihrem Auftreten in utero. Frühere Fälle berichteten von Varianten mit reduzierter DNase II-Aktivität, die in der Säuglings- oder Kindesalter auftauchten; ein jugendlicher Patient reagierte auf einen JAK-Inhibitor. Unsere Neugeborenen erweitern das Erkrankungsspektrum um frühgeborene und antenatale Manifestationen, die mit schwerer fetaler Anämie und IUGR assoziiert sind. Die Erkennung dieses Phänotyps ist entscheidend, um das Management, die genetische Beratung und die rechtzeitige Überweisung zu fortgeschrittenen Therapien zu leiten. Fazit: DNASE2-Defizienzen können frühzeitig antenatal mit fetaler Anämie und IUGR auftreten und können postnatal Bilder einer HLH mit Panzytopenie, Hepatosplenomegalie oder cholestatischer Gelbsucht imitieren. Der Beginn von JAK-Inhibitoren ist angesichts des Alters des Patienten mit niedrigem Geburtsgewicht äußerst schwierig.