레티노산 조기 유도 유전자-1 (RAE-1)의 이소적 발현은 MHC 클래스 I을 갖는 종양에 대한 자연 살해 세포 매개 거부를 가능하게 한다.

1986년, Kärre와 동료들은 자연 살해 세포(NK 세포)가 MHC 클래스 I 결핍 종양 세포주(RMA-S)를 거부하지만, MHC 클래스 I을 발현하는 동일한 세포주(RMA)는 거부하지 않는다고 보고하였다. 이 관찰을 바탕으로 그들은 NK 세포가 '잃어버린 자아(missing self)'에 대한 면역 감시를 제공한다는 개념을 제안하였으며, 이는 클래스 I MHC 항원을 잃은 세포를 제거하는 것을 포함한다. 이 중요한 관찰은 MHC 클래스 I에 대한 억제 NK 세포 수용체의 존재를 예측하였다. 여기에서는 종양이 NKG2D의 리간드를 발현하는 경우 NK 세포가 MHC 클래스 I을 발현하는 종양을 거부할 수 있다는 증거를 제시한다. 모의 전이된 RMA 세포는 종양 형성을 초래하였다. 반대로, RMA 세포가 활성화 수용체 NKG2D에 대한 리간드인 레티노산 조기 유도 유전자-1 감마 또는 델타(RAE-1)로 전이되었을 때, 종양은 거부되었다. 종양 거부는 NK 세포에 의해 매개되었으며, CD1 제한 NK1.1(+) T 세포에 의해 매개되지 않았다. RAE-1로 전이된 종양을 거부한 동물들은 모세포 종양에 대하여 T 세포 매개 면역 기억을 생성하지 않았으며, 부모 RMA 종양에 다시 도전했을 때 사망하였다. 따라서 NK 세포는 종양에서 자가 MHC 클래스 I이 발현되더라도 RAE-1 분자를 발현하는 종양을 거부할 수 있으며, 이는 클래스 I을 갖는 악성 종양에 대한 면역에 NK 세포가 참여할 수 있는 잠재력을 보여준다.