Präklinische Charakterisierung des selektiven JAK1/2-Inhibitors INCB018424: therapeutische Implikationen für die Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien

Die konstitutive JAK2-Aktivierung in hämatopoetischen Zellen durch die JAK2V617F-Mutation rekapituliert die Phänotypen myeloproliferativer Neoplasien (MPN) in Mäusen und etabliert die JAK2-Inhibition als potenzielle therapeutische Strategie. Obwohl die meisten Patienten mit Polycythaemia vera die JAK2V617F-Mutation tragen, haben die Hälfte derjenigen mit essentieller Thrombozytämie oder primärer Myelofibrose diese nicht, was auf alternative Mechanismen für die konstitutive JAK-STAT-Signalgebung in MPN hinweist. Die meisten Patienten mit primärer Myelofibrose haben erhöhte Werte von JAK-abhängigen proinflammatorischen Zytokinen (z.B. Interleukin-6), was mit unserer Beobachtung der JAK1-Hyperaktivierung übereinstimmt. Dementsprechend haben wir die Wirksamkeit der selektiven JAK1/2-Inhibition in experimentellen Modellen, die für MPN relevant sind, bewertet und berichteten über die Wirkungen von INCB018424, dem ersten potenten, selektiven, oralen JAK1/JAK2-Inhibitor, der in die Klinik eintritt. INCB018424 hemmte die Interleukin-6-Signalgebung (50% inhibitory concentration IC(50) = 281nM) und die Proliferation von JAK2V617F(+) Ba/F3-Zellen (IC(50) = 127nM). In primären Kulturen unterdrückte INCB018424 bevorzugt die Bildung von erythroiden Vorläuferkolonien von JAK2V617F(+) Patienten mit Polycythaemia vera (IC(50) = 67nM) im Vergleich zu gesunden Spendern (IC(50) > 400nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F(+) MPN reduzierte orales INCB018424 signifikant die Splenomegalie und die zirkulierenden Werte von entzündlichen Zytokinen und eliminierte bevorzugt neoplastische Zellen, was zu signifikant verlängerter Überlebenszeit ohne myelosuppressive oder immunsuppressive Effekte führte. Vorläufige klinische Ergebnisse unterstützen diese präklinischen Daten und etablieren INCB018424 als vielversprechendes orales Medikament zur Behandlung von MPN.