Un bucle de retroalimentación positiva entre RIP 3 y JNK controla la esteatohepatitis no alcohólica

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) representa la enfermedad hepática más común en los países occidentales y a menudo progresa a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lo que conduce, en última instancia, a fibrosis hepática y cáncer de hígado. La ocurrencia de muerte celular de hepatocitos—hasta ahora caracterizada como apoptosis de hepatocitos—representa un paso fundamental de la esteatosis benigna hacia la esteatohepatitis progresiva. En contraste, la función de la "necroptosis" dependiente de RIP3 en NASH y la fibrosis inducida por NASH es actualmente desconocida. Mostramos que RIP3 está regulado al alza en NASH humano y en un modelo murino dietético de esteatohepatitis. RIP3 media daño hepático, inflamación, inducción de células progenitoras hepáticas/celular cholangiocitos activados, y fibrosis hepática a través de una vía suprimida por Caspasa-8. Esta función de RIP3 está mediada por un bucle de retroalimentación positiva que involucra la activación de Jun-(N)-terminal Kinase (JNK). Además, la activación dependiente de JNK de RIP3 promueve la liberación de mediadores proinflamatorios como MCP-1, atrayendo así macrófagos al hígado dañado y aumentando aún más la señalización dependiente de RIP3, la muerte celular y la fibrosis hepática. Por lo tanto, la necroptosis dependiente de RIP3 controla la fibrosis hepática inducida por NASH. Esta vía podría representar un objetivo nuevo y específico para estrategias farmacológicas en pacientes con NASH.