Modelos cuantitativos de terapia combinada de fagos y antibióticos

La propagación de bacterias multirresistentes (MDR) es una crisis de salud pública global. La terapia con bacteriófagos (o "terapia con fagos") constituye un enfoque alternativo potencial para tratar infecciones MDR. Sin embargo, el uso efectivo de la terapia con fagos puede estar limitado cuando mutantes bacterianos resistentes a fagos evolucionan y proliferan durante el tratamiento. Aquí, desarrollamos un modelo de dinámica poblacional no lineal de terapia combinada que tiene en cuenta las interacciones a nivel de sistema entre bacterias, fagos y antibióticos para aplicaciones in vivo, dado una respuesta inmune contra las bacterias. Simulamos el modelo de terapia combinada para dos cepas de Pseudomonas aeruginosa, una que es sensible a fagos (y resistente a antibióticos) y otra que es sensible a antibióticos (y resistente a fagos). Encontramos que la terapia combinada supera tanto al fago como al antibiótico por separado y que la efectividad terapéutica se mejora dada la interacción con respuestas inmunes innatas. Notablemente, el éxito terapéutico se puede lograr incluso a concentraciones subinhibitorias de antibióticos, por ejemplo, ciprofloxacino. Estos hallazgos in silico proporcionan un apoyo adicional a la aplicación incipiente de la terapia combinada para tratar infecciones bacterianas MDR, mientras destacan el papel de la inmunidad innata en la conformación de los resultados terapéuticos.IMPORTANCIA Este trabajo desarrolla y analiza un nuevo modelo de terapia combinada de fagos y antibióticos, específicamente adaptado a un contexto in vivo. El objetivo es explorar la base subyacente para la aplicación clínica de la terapia combinada utilizando bacteriófagos que atacan las bombas de eflujo de antibióticos en Pseudomonas aeruginosa. Al hacerlo, el artículo aborda tres preguntas clave. ¿Cuán robusta es la terapia combinada ante la variación en los perfiles de resistencia de los patógenos? ¿Cuál es el papel de las respuestas inmunes en la conformación de los resultados terapéuticos? ¿Qué niveles de fagos y antibióticos son necesarios para el éxito curativo? Como mostramos, la terapia combinada supera tanto al fago como al antibiótico por separado, y la efectividad terapéutica se ve aumentada dada la interacción con respuestas inmunes innatas. Notablemente, el éxito terapéutico se puede lograr incluso a concentraciones subinhibitorias de antibióticos. Estos hallazgos in silico proporcionan un apoyo adicional a la aplicación incipiente de la terapia combinada para tratar infecciones bacterianas MDR, mientras destacan el papel de las retroalimentaciones a nivel del sistema en la conformación de los resultados terapéuticos.