パーキンソン病関連LRRK2キナーゼのRab29活性化

パーキンソン病を引き起こすLRRK2キナーゼは、Rab29を含む一群のRab GTPaseタンパク質をエフェクターバインディングスイッチIIモチーフ内でリン酸化します。以前の研究では、パーキンソン病患者において変異が見られるPARK16遺伝子座内に位置するRab29がLRRK2と共通の経路で機能することが示されました。ここでは、Rab29がLRRK2をトランスゴルジネットワークにリクルートし、そのキナーゼ活性を大幅に刺激することを示します。GTP結合を促進する病原性LRRK2 R1441G/CおよびY1699C変異体は、野生型LRRK2よりもRab29によってゴルジにより容易にリクルートされ、活性化されます。Rab29によるゴルジリクルートおよびキナーゼ活性化に必要なLRRK2アンキリンドメイン内の保存された残基を同定しました。これらの発見に一致して、A549細胞におけるRab29のノックアウトは、内因性LRRK2によるRab10のリン酸化を減少させます。LRRK2がRab29またはGTPと相互作用するのを妨げる変異が、高度に研究されたバイオマーカーリン酸化部位のクラスター（Ser910、Ser935、Ser955、およびSer973）のリン酸化を顕著に抑制することを示します。我々のデータは、Rab29がLRRK2のマスターレギュレーターであり、その活性化、局在、そして潜在的にはバイオマーカーリン酸化を制御していることを明らかにします。