Die hypoxieinduzierte Endozytose von Na,K-ATPase in alveolären Epithelzellen wird durch mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies und PKC-ζ vermittelt.

Beim Aufstieg in große Höhen und bei Lungenödem sind die alveolären Epithelzellen (AEC) hypoxischen Bedingungen ausgesetzt. Hypoxie hemmt die Reabsorption von alveolärer Flüssigkeit und verringert die Na,K-ATPase-Aktivität in AEC. Wir berichten hier, dass die Exposition von AEC gegenüber Hypoxie einen zeitabhängigen Rückgang der Na,K-ATPase-Aktivität und einen parallelen Rückgang der Anzahl der Na,K-ATPase-alpha(1)-Untereinheiten an der basolateralen Membran (BLM) induzierte, ohne die Gesamtproteinmenge in den Zellen zu verändern. Diese Effekte waren reversibel nach der Reoxygenierung und spezifisch, da das Plasmamembranprotein GLUT1 in Reaktion auf Hypoxie nicht abnahm. Hypoxie führte zu einer Erhöhung der mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die durch Antioxidantien gehemmt wurde. Antioxidantien verhinderten den hypoxiebedingten Rückgang der Na,K-ATPase-Aktivität und der Proteinmenge an der BLM. Hypoxie-behandelte AEC, die an mitochondrialer DNA (rho(0)-Zellen) defizient sind, wiesen keine erhöhten ROS-Spiegel auf, noch war die Na,K-ATPase-Aktivität gehemmt. Die Na,K-ATPase-alpha(1)-Untereinheit wurde von PKC in hypoxiebehandelten AEC phosphoryliert. In AEC, die mit einem PKC-zeta-Antagonisten-Peptid oder mit der Na,K-ATPase-alpha(1)-Untereinheit ohne die PKC-Phosphorylierungsstelle (Ser-18) behandelt wurden, konnte Hypoxie die Na,K-ATPase-Menge und -Funktion nicht verringern. Dementsprechend liefern wir Beweise dafür, dass Hypoxie die Na,K-ATPase-Aktivität in AEC verringert, indem sie deren Endozytose durch mitochondriale ROS und PKC-zeta-vermittelte Phosphorylierung der Na,K-ATPase-alpha(1)-Untereinheit auslöst.