グルココルチコイドとIL4によって駆動されるマクロファージのプログラミング間のエピゲノム的および機能的収束のメカニズム

マクロファージは環境のシグナルに応じて異なる表現型を採用し、タイプ2サイトカインインターロイキン-4が組織修復の恒常的状態（M2IL4）を促進します。グルココルチコイド（GC）は、広く使用される抗炎症治療薬であり、同様の表現型（M2GC）を与えることが報告されていますが、これらの異なる経路が機能的にどのように収束するかは不明です。私たちは統合的機能ゲノミクスを用いて、M2IL4およびM2GCのトランスクリプトームが特徴的な重複を示し、共通およびシグナル特異的遺伝子サブセットにおいてクロマチンの風景の変化によって反映されることを示します。このコア恒常プログラムは、転写因子KLF4およびグルココルチコイド受容体によって実行され、その全ゲノム占有と作用は、核受容体補因子GRIP1によってシグナル特異的な方法で統合されます。実際、M2IL4:M2GC共有のトランスクリプトームの変化の多くはGRIP1依存でした。一貫して、GRIP1の喪失は、in vitroでの両方の集団の貪食活性およびin vivoのマウリントリコリティスモデルにおけるマクロファージの組織修復特性を低下させました。これらの発見は、異なるシグナルによる恒常マクロファージプログラミングのメカニズム的枠組みを提供し、抗炎症薬の設計により良く情報を提供します。