الوظائف المزدوجة للنهاية الطرفية N القصوى لـ TDP-43 في تنظيم نشاطه البيولوجي وتكوين الفقرات.

بروتين TAR المرتبط بـ DNA-43 (TDP-43) هو المكون الرئيسي للفقرات الم ubiquitinated في الشلل الجانبي الضموري (ALS) وأشهر نوع مرضي من الخرف الجبهي الصدغي - التنكس الجبهي الصدغي مع فقرات إيجابية لـ TDP-43 (FTLD-TDP). حتى الآن، حصلت نهاية C لـ TDP-43، والتي تميل إلى التجميع وتحتوي تقريبًا على جميع الطفرات المرتبطة بـ ALS، على اهتمام كبير بينما تظل وظائف نهاية N لـ TDP-43 غير معروفة إلى حد كبير. لردم هذه الفجوة في معرفتنا، استخدمنا نماذج زراعة الخلايا والنماذج المعتمدة على الكمبيوتر لتقييم أي مناطق من TDP-43 تنظم طيها، وتفاعلها الذاتي، ونشاطها البيولوجي وتجميعها. ووجدنا أن النهاية الطرفية N القصوى لـ TDP-43، وبالتحديد أول 10 بقايا، تنظم طي أحادي الصيغة لـ TDP-43 اللازمة للتماثل الصحيح وقطع الجينات المنظم بواسطة TDP-43. على الرغم من هذه الوظائف المفيدة، اكتشفنا تباينًا مثيرًا للاهتمام: تجميع TDP-43 الكامل، والذي يُعتقد أنه عملية مرضية، يتطلب أيضًا النهاية الطرفية N القصوى لـ TDP-43. على هذا النحو، نقدم رؤى جديدة حول الأسس الهيكلية لوظيفة TDP-43 وتجميعه، ونقترح أن استقرار ثنائية TDP-43، الشكل النشط فسيولوجيًا لـ TDP-43، قد يكون استراتيجية علاجية واعدة لـ ALS و FTLD-TDP.