A Paisagem Genômica da Resistência Intrínseca e Adquirida aos Inibidores de Quinase Dependente de Ciclinas 4/6 em Pacientes com Câncer de Mama Metastático Positivo para Receptor Hormonal

Os mecanismos que impulsionam a resistência aos inibidores de quinase dependente de ciclinas 4/6 (CDK4/6i) no câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR+) não foram claramente definidos. A sequenciação do exoma completo de 59 tumores expostos a CDK4/6i revelou múltiplos mecanismos candidatos de resistência, incluindo a perda de RB1, alterações ativadoras em AKT1, RAS, AURKA, CCNE2, ERBB2 e FGFR2, além da perda da expressão do receptor de estrogênio. Experimentos in vitro confirmaram que essas alterações conferiram resistência a CDK4/6i. Células cancerosas cultivadas para resistência com CDK4/6i também adquiriram alterações em RB1, KRAS, AURKA ou CCNE2, que conferiram sensibilidade à inibição de AURKA, ERK ou CHEK1. Três dessas alterações ativadoras — em AKT1, RAS e AURKA — não foram, até onde sabemos, previamente demonstradas como mecanismos de resistência a CDK4/6i no câncer de mama em testes pré-clínicos ou em amostras de pacientes. Juntas, esses oito mecanismos estavam presentes em 66% dos tumores resistentes perfilados e podem definir oportunidades terapêuticas em pacientes. SIGNIFICADO: Identificamos oito mecanismos distintos de resistência a CDK4/6i presentes em 66% dos tumores resistentes perfilados. A maioria destes possui uma estratégia terapêutica para superar ou prevenir a resistência nesses tumores. Em conjunto, essas descobertas têm implicações críticas relacionadas ao potencial uso de abordagens baseadas em precisão para superar a resistência em muitos pacientes com câncer de mama metastático HR+. Este artigo é destacado na seção