Polimorfismos nos transportadores de metotrexato e sua relação com os níveis plasmáticos de metotrexato, toxicidade de metotrexato em altas doses e desfecho da leucemia linfoblástica aguda pediátrica

O metotrexato em altas doses (HDMTX) desempenha um papel importante no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA), embora haja uma grande variabilidade entre os pacientes na eficácia e toxicidade do MTX. A relação entre polimorfismos em genes que codificam transportadores de MTX e a resposta ao MTX é controversa. No presente estudo, 322 crianças chinesas com LLA de risco padrão e intermediário foram genotipadas para 12 polimorfismos. SLCO1B1 rs10841753 mostrou uma associação significativa com os níveis plasmáticos de MTX em 48 h (P = 0.017). Pacientes que tinham o alelo C do ABCB1 rs1128503 tiveram uma duração de internação maior do que aqueles com o genótipo TT (P = 0.006). Nenhuma associação foi encontrada entre mucosite oral e qualquer polimorfismo. O desfecho a longo prazo foi pior em pacientes com o genótipo CC do SLCO1B1 rs4149056 do que em pacientes com TT ou TC (sobrevida livre de eventos aos 5 anos EFS 33.3 ± 19.2% vs. 90.5 ± 1.7%, P < 0.001), e foi pior em pacientes com o genótipo AA do SCL19A1 rs2838958 do que em pacientes com AG ou GG (EFS de 5 anos 78.5 ± 4.6% vs. 92.2 ± 1.8%, P = 0.008). Análises de regressão de Cox múltiplas revelaram associações de doença residual mínima (MRD) no dia 33 (razão de risco 3.458; P = 0.002), MRD no dia 78 (razão de risco 6.330; P = 0.001), SLCO1B1 rs4149056 (razão de risco 12.242; P < 0.001) e SCL19A1 rs2838958 (razão de risco 2.324; P = 0.019) com EFS. Nossos achados mostram que polimorfismos em genes que codificam transportadores de MTX influenciam significativamente a cinética e a resposta à terapia com HDMTX na LLA infantil.