細胞およびマウスにおける脊髄性筋萎縮症のベース編集による救済

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、乳児死亡の主要な遺伝的原因であり、SMN1の喪失に起因するサバイバル運動ニューロン（SMN）タンパク質の不足から生じます。承認された治療法は内因性SMN調節を回避し、繰り返し投与が必要であるか、効果が低下する可能性があります。我々は、C6>T変異を持つSMN1の不十分なコピーであるSMN2のゲノム編集について説明し、SMNタンパク質レベルを恒久的に回復させ、SMAの表現型を救済します。我々は、5つのSMN2調節領域を修正するためにヌクレアーゼまたはベースエディタを使用しました。ベース編集によりSMN2 T6>Cが変換され、SMNタンパク質レベルが野生型に回復しました。アデノ随伴ウイルスセロタイプ9を介したベースエディタの投与はΔ7SMAマウスで87%の平均T6>C変換を達成し、運動機能を改善し、平均寿命を延ばしました。この平均寿命は、1回のベースエディタとヌシネルセンの併用投与によってさらに延長されました（未治療の17日と比較して111日）。これらの結果は、SMAに対する一度のベース編集治療の可能性を示しています。