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La fosforilación de la alfa-sinucleína (alfa-syn) en Ser-129 es un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson y las sinucleinopatías relacionadas. Sin embargo, la identidad de las quinasas y fosfatasas naturales responsables de regular la fosforilación de alfa-syn sigue siendo desconocida. Aquí demostramos que tres miembros estrechamente relacionados de la familia de quinasas Polo-like humana (PLK) (PLK1, PLK2 y PLK3) fosforilan alfa-syn y beta-syn específicamente en Ser-129 y Ser-118, respectivamente. A diferencia de otras quinasas reportadas que fosforilan parcialmente alfa-syn en Ser-129 in vitro, la fosforilación por PLK2 y PLK3 es cuantitativa (>95% de conversión). Solo PLK1 y PLK3 fosforilan beta-syn en Ser-118, mientras que no se detectó fosforilación de gamma-syn por ninguna de las cuatro PLKs (PLK1 a -4). La fosforilación mediada por PLK se redujo significativamente en un fragmento aislado C-terminal (residuos 103-140) de alfa-syn, lo que sugiere el reconocimiento del sustrato a través de los repeticiones N-terminales y/o el dominio del componente no amiloide de alfa-syn. Las PLKs se co-localizaron específicamente con alfa-syn fosforilado en Ser-129 (Ser(P)-129) en varios compartimentos subcelulares (citosol, núcleo y membranas) de líneas celulares de mamíferos y neuronas primarias, así como en ratones transgénicos de alfa-syn, especialmente en áreas corticales del cerebro involucradas en la plasticidad sináptica. Además, informamos que los niveles de PLK2 están significativamente aumentados en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de cuerpos de Lewy. En conjunto, estos resultados proporcionan evidencia bioquímica y en vivo de la fosforilación de alfa-syn y beta-syn por PLKs específicos. Nuestros resultados sugieren la necesidad de más estudios para elucidar el papel potencial de las interacciones PLK-syn en la biología normal de estas proteínas, así como su implicación en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.
Mbefo et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.