인체 내에서의 엔도톡신 내성 유도는 IRAK4 활성화를 억제하고 부정적 조절자 IRAK-M, SHIP-1 및 A20을 증가시킨다.

TLR은 염증 매개체의 생성을 유도하고 MHC, 부착 및 보조 자극 분자의 발현을 활성화하여 미생물 병원체에 대한 숙주 방어를 매개한다. 엔도톡신 내성은 패혈증 중에 TLR에 의해 유도된 과도한 염증을 제한하고 대식세포의 LPS 반응을 재프로그램하여 항염증 및 항미생물 매개체의 억제 없이 친염증성 사이토카인의 발현을 감소시킨다. 엔도톡신 내성 유도 시 TLR4 신호전달의 분자 기전은 완전히 이해되지 않았다. 우리는 C57BL/6 쥐를 LPS 또는 PBS로 복강 내 접종한 후, 복강 또는 비장 대식세포를 LPS로 In vitro 도전하여 IRAK4의 활성화와 부정적 조절 분자의 발현을 조사하는 엔도톡신 내성의 In vivo 모델을 사용했다. In vivo에서 LPS의 투여는 복강 및 비장 대식세포에서 엔도톡신 내성을 유도하였으며, 이는 IκBα의 분해 감소, p38의 인산화 억제 및 In vitro LPS 도전 시 TNF-α, IL-6 및 KC mRNA의 발현 감소로 나타났다. 대조군 및 엔도톡신 내성이 있는 쥐의 대식세포는 TLR4 mRNA 수준이 유사하고 IL-1RA 및 IL-10 유전자의 발현이 비슷했다. In vivo에서의 엔도톡신 내성 유도는 대식세포에서 TLR4에 의해 유도된 IRAK4의 인산화 및 활성화를 차단하고 IRAK-M, SHIP-1, A20 mRNA 및 A20 단백질의 발현을 증가시켰다. 따라서, 인체 내에서의 엔도톡신 내성 유도는 IRAK4, p38 및 NF-κB의 손상된 활성화를 통해 친염증성 매개체의 발현을 억제하고 TLR4 경로의 부정적 조절자의 발현을 증가시킨다.