Atingir a sinalização do STAT3 supera a resistência ao gefitinibe no câncer de pulmão de células não pequenas

O câncer de pulmão é um dos cânceres mais agressivos, com prognóstico ruim e alta taxa de resistência. A família de transdutores de sinal e ativadores de transcrições (STATs) parece modular a resistência no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Neste trabalho, demonstramos que STAT3/ZEB1 é um eixo crítico na resistência ao gefitinibe. A inibição direcionada do STAT3, portanto, é uma nova estratégia terapêutica potencial para a resistência ao gefitinibe no câncer de pulmão. Nossa triagem de pequenas moléculas identificou um inibidor direcionado ao STAT3 relativamente específico, LL1. Estudos farmacológicos e bioquímicos indicaram que LL1 bloqueia a ativação do STAT3 por meio da inibição de sua fosforilação. Estudos adicionais in vitro e in vivo elucidaram que LL1 sensibiliza as células resistentes ao gefitinibe ao esgotar a atividade do STAT3 e bloquear as vias de sinalização STAT3/ZEB1. Pouca toxicidade de LL1 foi observada em modelos animais. Todos esses resultados favoráveis indicam que LL1 é um adjuvante quimioterápico para a resistência ao gefitinibe no NSCLC.