Posaconazol im menschlichen Serum: ein größerer pharmakodynamischer Effekt als durch die nicht proteinbindende Serumkonzentration vorhergesagt

Es ist allgemein anerkannt, dass nur der ungebundene Teil eines Medikaments pharmakologisch aktiv ist. Posaconazol ist ein antifungales Mittel mit einer Proteinbindung von 98 bis 99 %. Wenn man den Grad der Proteinbindung, die Plasmaspiegel bei Patienten und die MIC-Werte von empfindlichen Stämmen berücksichtigt, lässt sich annehmen, dass die freie Konzentration von Posaconazol manchmal zu niedrig sein wird, um die erwartete antifungale Wirkung auszuüben. Das Ziel war es daher, die Aktivität von Posaconazol im Serum im Vergleich zu den berechneten ungebundenen Konzentrationen in proteinfreien Medien zu testen. Es wurden signifikante Unterschiede (P < 0.05) zum Serumkontrollwert bei Serumkonzentrationen von Posaconazol von 1.0 und 0.10 mg/L festgestellt, wobei die berechneten freien Konzentrationen 1× MIC bzw. 0.1× MIC entsprachen, gegen einen ausgewählten Candida lusitaniae Stamm zur Prinzipnachweis. In RPMI 1640 führte die entsprechende berechnete ungebundene Konzentration von 0.015 mg/L zu einem signifikanten Effekt, während die von 0.0015 mg/L keinen Effekt zeigte. Auch gegenüber sieben zusätzlichen getesteten Candida-Stämmen gab es einen Effekt der niedrigen Posaconazol-Konzentration im Serum, im Gegensatz zu den Ergebnissen in RPMI 1640. Fluconazol, ein niedriggradig proteinbindendes Antimykotikum, wurde zum Vergleich bei entsprechenden Konzentrationen im Serum und in RPMI 1640 verwendet. Bei der Serumkonzentration, die zu einer berechneten ungebundenen Konzentration von 0.1× MIC führte, wurde kein Effekt beobachtet. Zusammenfassend gab es einen erheblich größeren pharmakodynamischen Effekt von Posaconazol im menschlichen Serum als durch die nicht proteinbindende Serumkonzentration vorhergesagt werden konnte. Ein Fluss von Protein-gebundenem Serum zu pilzgebundenem Lanosterol 14α-Demethylase-gebundenem Posaconazol wird vorgeschlagen.