GPNMBは変異型TDP‐43による運動神経細胞死を改善する

糖タンパク質非転移性メラノーマ蛋白B（GPNMB）凝集体は筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の脊髄に観察されているが、詳細な局在は未だ不明である。遺伝子転写応答DNA結合タンパク質43kDa（TDP-43）の変異はALSを含む神経変性疾患に関連している。本研究では、ALS患者の脊髄におけるGPNMB凝集体の局在と、変異型TDP-43によって引き起こされる運動神経細胞死に対するGPNMBの効果を評価した。GPNMB凝集体は、グリア線維酸性タンパク質（GFAP）陽性アストロサイトやイオン化カルシウム結合アダプター分子-1（Iba1）陽性ミクログリアには局在していなかった。GPNMB凝集体は微小管関連タンパク質2（MAP-2）陽性神経細胞および神経フィラメントH非リン酸化（SMI-32）陽性神経細胞に局在し、これらはALS患者の脊髄におけるTDP-43凝集体と共局在していた。MockまたはTDP-43（WT、M337V、A315T）プラスミドがマウス運動神経細胞（NSC34）に導入された。変異型TDP-43プラスミドの導入によってGPNMBの発現レベルが増加した。組換えGPNMBは、変異型TDP-43プラスミドと血清非含有ストレスによって引き起こされる運動神経細胞死を改善した。さらに、リン酸化ERK1/2およびリン酸化Aktの発現はこのストレスによって減少し、これらの発現は組換えGPNMBによって増加した。これらの結果は、GPNMBがERK1/2およびAkt経路を活性化することにより変異型TDP-43ストレスに対して保護効果を持つことを示しており、GPNMBが家族性および散発性ALSにおけるTDP-43タンパク質病の治療標的となる可能性があることを示している。© 2016 Wiley Periodicals, Inc.