Regulação negativa específica do tipo celular de Dnmt3a em oligodendrócitos do núcleo accumbens previne danos à mielina e reduz a suscetibilidade ao estresse social em camundongos machos

Contexto: O estresse crônico é um fator que contribui significativamente para os transtornos de humor, incluindo depressão e ansiedade; no entanto, os mecanismos moleculares subjacentes às diferenças individuais na suscetibilidade a esses transtornos permanecem pouco compreendidos. A metiltransferase de DNA 3a (Dnmt3a), um regulador epigenético chave, tem sido cada vez mais implicada em adaptações neurobiológicas relacionadas ao estresse. Neste estudo, empregamos um modelo de camundongo bem estabelecido de estresse social crônico por derrota (CSDS) para investigar o papel funcional de Dnmt3a na modulação da suscetibilidade individual ao estresse social. Métodos: Camundongos machos C57BL/6J foram expostos ao estresse crônico/submáximo por derrota social (CSDS/SSDS). Vetores AAV foram utilizados para alcançar a superexpressão de Dnmt3a ou silenciamento específico de oligodendrócitos no núcleo accumbens (NAc). Testes comportamentais, incluindo interação social, campo aberto e labirinto elevado, foram realizados juntamente com ensaios de Western blotting e imunofluorescência. Resultados: CSDS aumentou seletivamente a expressão de Dnmt3a em oligodendrócitos do NAc de camundongos suscetíveis ao estresse. A superexpressão de Dnmt3a no NAc aumentou a suscetibilidade ao estresse, enquanto seu silenciamento conferiu resiliência, sem afetar os comportamentos basais. Dnmt3a regulou negativamente a expressão da proteína básica de mielina (MBP) e do receptor de dopamina D1. Camundongos suscetíveis ao estresse apresentaram segmentos mielinizados encurtados e níveis reduzidos do receptor D1, enquanto a expressão do receptor D2 permaneceu inalterada. Conclusões: Dnmt3a em oligodendrócitos do NAc modula a suscetibilidade ao estresse social através de uma via Dnmt3a-MBP/receptor D1-NAc, destacando uma interação crítica entre glia e neurônios. Este mecanismo amplia nossa compreensão da base neurobiológica de transtornos relacionados ao estresse e posiciona Dnmt3a como um alvo terapêutico promissor para o desenvolvimento de intervenções precisas ou biomarcadores.