Direct-to-Biology beschleunigt die Synthese von PROTACs und die Bewertung der Einfluss von Linkern auf Durchlässigkeit und Abbau

Eine Plattform zur Beschleunigung der Optimierung von proteolytisch zielgerichteten Chimeras (PROTACs) wurde unter Verwendung eines Direct-to-Biology (D2B) Ansatzes mit einem Fokus auf die Effekte der Linker entwickelt. Eine große Anzahl von Linker-Analoga mit variierender Länge, Polarität und Steifigkeit wurde schnell vorbereitet und in vier zellbasierten Assays charakterisiert, indem zeitaufwändige Schritte in Synthese und Reinigung optimiert wurden. Der umfangreiche Datensatz informiert über Struktur-Aktivitätsbeziehungen (SAR) der Linker für die In-Zelle E3-Ligase-Zielbindung, Abbau, Durchlässigkeit und Zelltoxizität. Unerwartete Aspekte der Linker-SAR wurden entdeckt, die mit Literaturberichten zur "Linkerologie" übereinstimmen, und die Methode beschleunigt die empirische Optimierung erheblich. Physikochemische Eigenschaftstrends wurden sichtbar, und die Plattform hat das Potenzial, Trainingssets für komplexere Vorhersagemodelle schnell zu erweitern. Tiefgehende Validierungsstudien wurden durchgeführt und bestätigen, dass die D2B-Plattform ein wertvolles Werkzeug zur Beschleunigung von Design-Make-Test-Zyklen für PROTACs ist.