O ácido betulínico interrompe o ciclo celular na fase G2/M ao regular para cima a metalotioneína 1G, inibindo a proliferação de células de câncer de cólon

O ácido betulínico (BA) é um triterpeno pentacíclico encontrado em muitas espécies vegetais e possui um efeito antitumoral de amplo espectro em vários cânceres, incluindo o câncer de cólon (CRC). No entanto, seu mecanismo anticancerígeno no CRC não é claro. A sequenciação de RNA e a análise de bioinformática mostraram que o BA regulou para cima 378 genes e regulou para baixo 137 genes nas células HT29, enquanto 2303 genes foram regulados para cima e 1041 regulados para baixo nas células SW480. A análise de enriquecimento do KEGG mostrou que o BA estimulou significativamente a expressão dos genes da família da metalotioneína 1 (MT1) tanto nas células HT29 quanto nas células SW480. A metalotioneína 1G (MT1G) foi o gene com a maior regulação para cima dos genes da família MT1 induzida pelo BA de forma dependente da dose. Alta expressão de MT1G aumentou a sensibilidade das células CRC ao BA, enquanto a diminuição de MT1G teve o efeito oposto in vitro e in vivo. A GSEA e a GSCA mostraram que os genes afetados pelo tratamento com BA estavam envolvidos no ciclo celular e no ponto de verificação G2/M no CRC. A citometria de fluxo exibiu ainda que o BA reduziu a porcentagem de células G0/G1 e aumentou a porcentagem de células G2/M de maneira dependente da dose, o que poderia ser resgatado pela diminuição de MT1G. Além disso, a MT1G também contrariou as alterações induzidas pelo BA em proteínas relacionadas ao ciclo celular (CDK2 e CDK4) e p-Rb. Em resumo, revelamos um novo mecanismo antitumoral pelo qual o BA alterou a progressão do ciclo celular das células CRC ao regular para cima o gene MT1G, inibindo assim a proliferação das células CRC.