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타우의 축적은 알츠하이머 병과 전두측 치매를 포함하는 여러 신경퇴행성 장애에서 중요한 사건입니다. 병리학적 타우는 과인산화되어 신경섬유다발을 형성합니다. 타우 축적을 초래하는 분자 기전은 불분명하며, 이를 명확히 하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다. 나이는 모든 타우병의 주요 위험 요소로 작용하며, 이는 노화 과정에 기여하는 분자적 변화가 타우 축적을 촉진하고 다양한 타우병에서 공통 메커니즘으로 작용할 수 있음을 시사합니다. 여기에서 우리는 여러 동물 모델과 상보적인 유전적 및 약리학적 접근 방식을 사용하여 포유류의 라파마이신 표적(mTOR)이 타우 인산화 및 분해를 조절함을 보여줍니다. 구체적으로, 우리는 유전적으로 mTOR 활성을 증가시키면 내인성 마우스 타우 수치와 인산화가 증가함을 보여줍니다. 이에 상보적으로, 우리는 라파마이신으로 mTOR 신호 전달을 약리학적으로 감소시키면 변이 인간 타우를 과발현하는 마우스 모델에서 타우 병리학 및 관련 행동 결핍이 개선됨을 추가로 입증합니다. 기계적으로, 우리는 mTOR과 타우 간의 연관성이 GSK3β 및 오토파지 기능과 연관되어 있음을 유력하게 증명하는 증거를 제공합니다. 요약하자면, 우리는 mTOR 신호 전달을 증가시키면 타우 병리를 촉진하고, mTOR 신호 전달을 감소시키면 타우 병리를 개선함을 보여줍니다. mTOR 신호 전달을 줄이면 수명과 건강span이 증가한다는 압도적인 증거를 감안할 때, 여기에서 제시된 데이터는 노화 및 타우병에 대한 심각한 임상적 함의를 가지며 노화가 타우 병리에 어떻게 기여할 수 있는지에 대한 분자적 기초를 제공합니다. 추가로, 이러한 결과는 mTOR 신호 전달을 줄이는 것이 타우병에 대한 유효한 치료 접근 방식일 수 있음을 나타내는 전임상 데이터를 제공합니다.
Caccamo et al. (Wed,)은 이 질문을 연구했습니다.