Ubiquitinación en la señalización y activación de IKK

Un papel para la poliubiquitinación en la activación del inhibidor de NF-κB (IκB) quinasa (IKK) a través de un mecanismo independiente del proteasoma fue reportado por primera vez en 1996, pero la importancia fisiológica de este hallazgo no fue clara hasta 2000, cuando se encontró que TRAF6 era una ligasa de ubiquitina E3 que cataliza la poliubiquitinación en lisina-63 (K63). Desde entonces, varias proteínas conocidas por regular IKK han sido vinculadas a la vía de ubiquitina. Esto incluye las enzimas desubiquitinantes CYLD y A20 que inhiben IKK, y las proteínas que se unen a la ubiquitina NEMO y TAB2, que son las subunidades regulatorias de los complejos de quinasas IKK y TAK1, respectivamente. Ahora, la evidencia acumulada respalda fuertemente un papel central de la poliubiquitinación K63 en la activación de IKK por múltiples vías inmunitarias e inflamatorias. Curiosamente, investigaciones recientes sugieren que algunas cadenas de ubiquitina alternativas, como las cadenas de ubiquitina lineales o K11, también pueden desempeñar un papel en ciertas vías, como la vía del TNF. Aquí presento una narrativa histórica del descubrimiento del papel de la ubiquitina en la activación de IKK, reviso los avances recientes en la comprensión del papel y el mecanismo de la activación de IKK mediada por ubiquitina, y planteo algunas preguntas que deben resolverse en investigaciones futuras.