Integração de transcriptoma e patologia digital baseada em machine learning para prever a quimiorresistência no câncer de bexiga músculo-invasivo

Resumo O câncer de bexiga músculo-invasivo (MIBC) apresenta características clínicas e patológicas variáveis, levando a respostas inconsistentes aos tratamentos padrão, como a quimioterapia neoadjuvante (NAC). Embora o perfilamento do transcriptoma tenha demonstrado diferenças na resposta à NAC, preditores confiáveis do desfecho do tratamento permanecem indefinidos. Aqui, este estudo teve como objetivo melhorar a predição da resposta à NAC por meio da integração de dados transcriptômicos de múltiplas coortes e perfis de expressão proteica espacial usando machine learning, permitindo diagnósticos de precisão e estratégias terapêuticas. A análise do transcriptoma de quatro coortes independentes ( n = 399) usando diversos classificadores gênicos revelou características moleculares associadas à resposta à NAC, particularmente genes envolvidos em respostas ao estresse, imunidade e adesão celular. A relevância clínica de 74 marcadores foi validada por patologia digital para análise da expressão proteica espacial. As estruturas de machine learning reduziram conjuntos de dados complexos de transcriptoma e patologia digital a um número clinicamente manejável de biomarcadores, resultando em um painel ideal de anticorpos para diagnósticos clínicos baseados em imuno-histoquímica. As predições de resposta à NAC orientadas por patologia computacional demonstraram uma forte correlação com desfechos de sobrevida em pacientes com MIBC, destacando sua potencial utilidade clínica. Mecanisticamente, o direcionamento do eixo KEAP1–NRF2 suprimiu a dinâmica da glutationa, a proliferação, características de stemness e a invasividade de células de MIBC resistentes à cisplatin, dessa forma ressensibilizando-as à cisplatin. O tratamento combinado com cisplatin e inibidores direcionados à via KEAP1–NRF2 suprimiu marcadamente o crescimento tumoral em um modelo de xenoenxerto ortotópico. Portanto, este estudo integra o perfilamento transcriptômico baseado em machine learning e a análise de patologia digital para refinar classificadores gênicos, fornecer uma estrutura personalizada e viável para a tomada de decisões terapêuticas e superar a quimiorresistência para melhorar a eficácia terapêutica.