STAT3 spielt eine kritische Rolle bei der von KRAS induzierten Pankreastumorigenese

Der Transkriptionsfaktor STAT3 ist ein wichtiger Regulator der Stammzellselbstverjüngung, des Überlebens von Krebszellen und der Entzündung. Im Pankreas ist STAT3 für die normale Entwicklung entbehrlich, während die Mehrheit der pankreatischen duktalen Adenokarzinome (PDAC) eine konstitutive Aktivierung von STAT3 zeigt, was auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel bei diesem Krebs hinweist. Hier wollten wir die Mechanismen der STAT3-Aktivierung und dessen funktionale Bedeutung in der PDAC-Pathogenese definieren. Ein großangelegtes Screening von Krebszelllinien mit einem JAK2-Inhibitor, der die STAT3-Funktion blockiert, ergab eine Sensitivitätsspanne von mehr als 30-fach in PDAC und zeigte eine enge Korrelation der Sensitivität mit den Werten von tyrosin-phosphoryliertem STAT3 und dem gp130-Rezeptor, einem upstream Signalbestandteil. Entsprechend erklärte die Hochregulation des IL6/LIF-gp130-Weges die starke STAT3-Aktivierung in PDAC-Untergruppen. Um die Funktionen von STAT3 in vivo zu definieren, entwickelten wir Mausmodelle, die die Auswirkungen der bedingten Inaktivierung von STAT3 in KRAS-gesteuertem PDAC testen. Wir zeigten, dass STAT3 für die Entwicklung der frühesten prämalignen Pankreasläsionen, der azinär-zu-duktilen Metaplasie (ADM) und der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN), erforderlich ist. Darüber hinaus blockierte die akute STAT3-Inaktivierung die PDAC-Initiation in einem zweiten in vivo Modell. Unsere Ergebnisse zeigen, dass STAT3 eine entscheidende Rolle während des Verlaufs der PDAC-Pathogenese spielt und die Entwicklung therapeutischer Ansätze unterstützt, die diesen Weg anvisieren. Darüber hinaus legt unsere Arbeit nahe, dass gp130 und phosphoryliertes STAT3 effektive Biomarker zur Vorhersage der Reaktion auf JAK2-Inhibitoren sein könnten.