Variaciones en el Número de Copias en los Genes de la Neurona Motora de Supervivencia: Implicaciones para la Atrofia Muscular Espinal y Otras Enfermedades Neurodegenerativas

La atrofia muscular espinal proximal (AME), una de las principales causas genéticas de muerte infantil en todo el mundo, es una enfermedad neurodegenerativa de inicio temprano, autosómica recesiva, caracterizada por la pérdida de neuronas motoras α espinales. Esta pérdida de neuronas motoras α se asocia con debilidad muscular y atrofia. La AME se puede clasificar en cinco grados clínicos según la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad. Independientemente del grado clínico, la AME proximal resulta de la pérdida o mutación de SMN1 (neurona motora de supervivencia 1) en el cromosoma 5q13. En los humanos, una gran duplicación cromosómica en tándem ha dado lugar a una segunda copia del locus del gen SMN conocida como SMN2. SMN2 se distingue de SMN1 por una sola diferencia de nucleótido que interrumpe un potenciador de empalme exónico en el exon 7. Como resultado, la mayoría de los ARNm de SMN2 carecen del exon 7 (SMNΔ7) y producen una proteína que es inestable y menos que completamente funcional. Aunque solo el 10-20% del producto del gen SMN2 es completamente funcional, el aumento de copias genómicas de SMN2 se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad entre individuos con AME. Dado que el número de copias de SMN2 influye en la gravedad de la enfermedad en la AME, hay un valor pronóstico en la medición precisa del número de copias de SMN2 en pacientes que se evalúan para AME. Este valor pronóstico es especialmente importante dado que el número de copias de SMN2 se está utilizando ahora como un criterio de inclusión para ensayos clínicos de AME. Además de la AME, las variaciones en el número de copias (CNP) en los genes SMN pueden afectar la gravedad clínica de otros trastornos neurológicos, incluyendo la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular progresiva (AMP). Esta revisión discutirá cómo se detectan las CNP de SMN1 y SMN2 y por qué la medición precisa del número de copias de SMN1 y SMN2 es relevante para la AME y otras enfermedades neurodegenerativas.