Development of Domino Reactions toward Functionalized Naphthalenes and Dihydropyridines using Photocatalysis and Organoautocatalysis

Kapitel I: Dass 2-Methylbenzophenon und einige seiner Derivate bei Bestrahlung mit UV-Licht ein Dien bildet, welches Diels-Alder Reaktionen eingehen kann, wurde bereits vielfach in der Literatur beschrieben. Auch in der Gruppe von Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva wurde eine solche Reaktion bereits veröffentlicht. Durch Bestrahlung von 2-Methylbenzophenonen und anschließender Diels-Alder Reaktion mit Di-tert-butyl azodicarboxylat konnten nach einer Aromatisierungsreaktion über 20 verschiedene sogenannte Phthalazine hergestellt werden. Die Reaktion ist ein Domino Prozess und wurde als Eintopfsynthese durchgeführt. Um eine praktische Anwendung dieser Reaktion zu zeigen, sollte im ersten Teil dieses Kapitels mit einer Photoenolisierung/Diels-Alder (PEDA) Reaktion mit anschließender Aromatisierung die Verbindung A-196 hergestellt werden. A-196 wird unter anderem dafür verwendet, die Mechanismen der DNA-Replikation und der DNA-Reparatur zu untersuchen und besser zu verstehen. Ein Ziel dieses Kapitels war es, auf Grundlage der von Anton Guryev entwickelten Methode Verbindung A-196 herzustellen. Das dafür benötigte 2-Methylbenzophenonderivat wurde retrosynthetisch analysiert und mehrere Synthesestrategien ausgearbeitet. Die Umsetzung scheiterte jedoch auf verschiedenen Ebenen und es gelang nicht, die Vorstufe zur Synthese von A-196 herzustellen. Aufgrund der guten Ergebnisse der Arbeit von Anton Guryev wurde jedoch eine Möglichkeit gesucht, weitere Anwendungen für diese Art von Reaktion zu finden. Deshalb wurde im zweiten Teil dieses Kapitels ein Screening mit 2-Methylbenzophenon und sechs verschiedenen Dienophilen durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass die Reaktion mit Ethylbuta-2,3-dienoat unter den gewählten Reaktionsbedingungen die beste Ausbeute ergab. Danach wurde die Struktur des entstandenen Addukt mittels 1D- und 2D-NMR Techniken identifiziert. Im Anschluss wurden die Reaktionsbedingungen für die Photoenolisierung/Diels-Alder Reaktion optimiert. Daraufhin wurden verschiedene Reaktionsbedingungen für die Aromatisierungsreaktion getestet. Mit den optimalen Bedingungen für beide Reaktionen wurden Synthesen zu 13 verschiedenen Naphthalinen durchgeführt. Die dabei entstandenen Produkte wurden in Ausbeuten von bis zu 59% erhalten. Auch bei dieser Reaktion handelt es sich um einen Domino Prozess. Wie schon bei den Reaktionen mit Di-tert-butyl azodicarboxylat wurden auch diese Synthesen im Eintopf durchgeführt. Die Vorteile von Eintopf Reaktionen liegen unter anderem darin, dass sie zeitsparender und atomeffizienter durchgeführt werden können und dabei weniger Abfall produzieren. Da die Ausbeute bei manchen Produkten sehr schlecht war, wurde eine Möglichkeit gesucht, den Umsatz der Reaktion zu erhöhen. Deshalb wurden sechs verschiedene Lewis Säuren als Additiv getestet, um den Umsatz der Diels-Alder Reaktion zu steigern. Es stellte sich heraus, dass keine der getesteten Säuren in der Lage war, die Ausbeute der Reaktion zu erhöhen. Danach wurde versucht, das Anwendungsspektrum der Reaktion durch die Synthese von Allenen mit weiteren elektronenziehenden Substituenten mittels einer literaturbekannten Wittig Reaktion zu erweitern. Da sämtliche Reaktionen fehlschlugen, wurde der Reaktionsverlauf mittels 1H-NMR verfolgt. Es stellte sich heraus, dass der nukleophile Angriff des Ylids an das Säurechlorid scheiterte. Sämtliche Versuche, die beiden Verbindungen zur Reaktion zu bringen, brachten keinen Erfolg. Kapitel 2: Dieses Kapitel beschäftigt sich mit der autokatalytischen Transaminierungsmetathese von 3,5-Dinitro-1,4-dihydropyridinen. Diese wurden in Acetonitril mit verschiedenen primären Aminen versetzt. Dabei entstand neben dem gewünschten DNDHP auch noch Pyrrolidin, was die Reaktion katalysierte. Die Reaktion wurde ursprünglich im Arbeitskreis von Prof. Dr. Tsogoeva entwickelt. Zunächst wurde die Synthese von Volker Klein in Acetonitril unter Zugabe einer Base (DIPEA) und bei erhöhten Temperaturen (55 °C) durchgeführt. Es stellte sich jedoch heraus, dass das bei der Reaktion entstehende Pyrrolidin als Katalysator wirken kann und dass die Reaktion auch bei Raumtemperatur bereits sehr gute Ergebnisse liefert. Unter autokatalytischen Reaktionsbedingungen wurden insgesamt 14 Verbindungen mit Ausbeuten bis zu 99% hergestellt. Dabei wurde jedoch Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet. Da die ursprünglich entwickelte, basenkatalysierte Reaktion in Acetonitril durchgeführt wurde, war es interessant herauszufinden, welche Ausbeuten die Reaktion unter autokatalytischen Bedingungen in Acetonitril liefern würde. In dieser Arbeit wurden Reaktionen zu 11 verschiedenen DNDHP Derivaten durchgeführt. Die Produkte wurden dabei in Ausbeuten von bis zu 92% erhalten. Wie auch schon bei der vorangegangenen Studie war erkennbar, dass die Reaktionen mit sterisch gehinderten und verzweigten primären Aminen deutlich geringere Ausbeuten lieferten als weniger sterisch gehinderte und unverzweigte Amine. Im Anschluss wurden Reaktionen mit zwei Aminosäurederivaten jeweils in Dichlormethan und in Acetonitril durchgeführt. Dabei stellte sich heraus, dass beide Produkte in Acetonitril die jeweils bessere Ausbeute lieferten. Danach wurden noch Reaktionen mit zwei Diaminen durchgeführt, ebenfalls jeweils in Dichlormethan und in Acetonitril. Es wurde ersichtlich, dass das Produkt der Reaktion mit 1,8-Diaminooktan in Dichlormethan die bessere Ausbeute lieferte, während die Reaktion mit p-Xylylenediamin in Acetonitril das bessere Resultat ergab. Um einen besseren Einblick in die Reaktionskinetik zu erhalten, wurde zeitaufgelöste 1H-NMR Spektroskopie angewandt. In den aufgenommenen Spektren war der Verbrauch der Startmaterialien und die Bildung der Produkte sehr gut zu sehen. Außerdem wurden DFT Berechnungen auf dem B3LYP/6-31G Level durchgeführt, anhand derer ein möglicher Reaktionsmechanismus vorgeschlagen wurde.