标注基因区域中的致病非编码变异

识别疾病的潜在原因需要对遗传变异进行准确解读。当前的方法无法有效捕捉基因区域中的致病非编码变异，导致在寻找疾病风险时忽视同义和内含子变异。在此，我们提出了转录推断致病性评分（TraP），该评分利用序列上下文的变化可靠地识别引起疾病的非编码变异。高TraP评分能够单独识别这些极为罕见的变异，其次要等位基因频率低于错义变异。TraP准确区分同义（AUC = 0.88）和内含子（AUC = 0.83）公共数据集中已知的致病和良性变异，以极高的特异性排除良性变异。对843个癫痫家系三重体的TraP分析识别出了已知癫痫基因中的同义变异，从而从非编码序列数据中指出疾病的风险因素。TraP在识别致病的非编码变异方面优于现有的主要方法，因此是基因发现和个人基因组解读中的重要工具。虽然非编码同义和内含子变异通常不受强选择约束，但它们可以通过影响剪接或转录而具有致病性。在此，作者开发了一种评分，利用序列上下文的变化预测同义和非编码遗传变异的致病性，并提供了一个预计算评分的网络服务器。