フォン・ヒッペル-リンダウ（VHL）E3リガーゼの小分子リガンドの発見と、それらの阻害剤およびPROTAC減衰剤としての使用

フォン・ヒッペル-リンダウ（VHL）カリウムRING E3リガーゼは、低酸素誘導因子などの基質をユビキチン化し、その後のプロテアソームによる分解のために誘導するユビキチン-プロテアソームシステムの必須酵素である。ユビキチン-プロテアソーム経路は、ターゲットのユビキチン化と分解を誘発するためにE3リガーゼとターゲットタンパク質の両方に同時に結合するように設計された二機能性分子であるプロテアリシスターゲティングキメラ（PROTACs）を使用することで、非天然のネオ基質タンパク質に向けてハイジャックすることができる。E3リガーゼに対して良好な結合親和性を持つ高品質の小分子リガンドが入手可能であることは、PROTACの開発にとって基本的である。PROTAC減衰剤を開発するための出発点として良好なE3リガーゼリガンドが不足していたことは、当初この分野の発展に対する障害であった。本稿では、VHLに結合する小分子リガンドの設計に向けた旅を提示する。私たちは、VHLリガンドの構造に基づく設計、自己自身の阻害剤としての応用、および様々なターゲットタンパク質のために合理的に設計された強力なPROTAC減衰剤への実装について説明する。ターゲットタンパク質の分解をターゲティングする画期的な発展のために強固な基盤を提供した重要な発見と学びを強調し、VHLを超えるE3リガーゼの新しいリガンドの設計のための青写真を提供する。