L'hyperglycémie induit la libération de monocytes d'interleukine-6 via l'induction de la protéine kinase C-α et -β

Le diabète confère une propension accrue à l'athérosclérose. L'inflammation est essentielle dans l'athérogenèse, et le diabète est un état pro-inflammatoire. L'interleukine (IL)-6, en plus d'induire la réponse de phase aiguë, contribue à la résistance à l'insuline. Les monocytes des patients diabétiques de type 2 sécrètent une quantité accrue d'IL-6. L'objectif de cette étude était d'examiner les mécanismes moléculaires de l'augmentation de la libération d'IL-6 par les monocytes en présence d'hyperglycémie. Les cellules monocytaire (THP-1) ont été cultivées en présence de 5,5 mmol/l (normal) ou 15 mmol/l (élevé) de glucose et de mannitol. L'IL-6 sécrétée, l'IL-6 intracellulaire et l'ARNm d'IL-6 ont été significativement augmentés avec l'hyperglycémie (P < 0,001). L'incubation des cellules avec des inhibiteurs des espèces réactives de l'oxygène n'a pas réussi à affecter la libération d'IL-6 induite par le glucose élevé. Les inhibiteurs pan-protéine kinase C (PKC) ont significativement diminué la libération d'IL-6 induite par le glucose élevé. Un inhibiteur spécifique de la protéine kinase activée par le mitogène p38 (MAPK; SB 202190), mais pas l'inhibiteur de la kinase régulée par le signal extracellulaire PD98059, a significativement diminué la libération d'IL-6 induite par le glucose élevé. De plus, l'inhibiteur PKC-alpha/beta2 a diminué p38MAPK et la libération d'IL-6 induite par le glucose élevé qui en a résulté. Les oligos antisens à PKC-beta et -alpha ainsi que l'ARN interférent (siRNA) à PKC-alpha et -beta ont entraîné une diminution significative de la libération d'IL-6 induite par le glucose élevé. Les inhibiteurs du facteur nucléaire-kappaB (NF-kappaB) ont significativement diminué l'ARNm et la protéine d'IL-6. Le siRNA à PKC-beta et -alpha a également significativement diminué l'activité de NF-kappaB et la libération d'IL-6. La combinaison n'était pas additive à l'un ou l'autre siRNA seul, suggérant qu'ils fonctionnent à travers une voie commune. Ainsi, la libération d'IL-6 par les monocytes en cas d'hyperglycémie semble être médiée par une régulation à la hausse de la PKC, à travers p38MAPK et NF-kappaB, entraînant une augmentation de l'ARNm et de la protéine pour l'IL-6. Ainsi, l'inhibition de PKC-alpha et -beta peut améliorer l'état pro-inflammatoire du diabète.