in vitro疾患モデルとしてのレット症候群患者由来の野生型および変異型人工多能性幹細胞（iPSC）株のアイソジェニックペア

レット症候群（RTT）は、X連鎖メチルCpG結合タンパク質2（MECP2）遺伝子の変異によって引き起こされる自閉スペクトラム症の発達障害である。疾患メカニズムを研究するために優れたRTTマウスモデルが作製され、潜在的な治療的意義を持つ多くの重要な知見が得られてきた。これらには、多くのMeCP2標的遺伝子の同定、MeCP2の機能喪失または機能異常による神経生物学的影響の理解の深化、ならびにRTTマウスでの薬物試験およびヒトRTT患者における臨床試験が含まれる。しかし、ヒトと一般的な研究動物との間の根本的な生物学的差異の可能性があるため、動物モデルで得られた知見を検証および拡大するための、疾患メカニズム研究を目的とした細胞培養ベースのヒトモデルを確立する必要がある。女性の人工多能性幹細胞（iPSC）におけるX染色体不活性化の非ランダムなパターンを利用して、我々は一般的およびまれなRTT変異を有する複数の女性RTT患者から野生型および変異型iPSC株のアイソジェニックペアを作製した。R294X（294番目のアルギニンから終止コドンへの変異）は、RTT患者の5-6%が保有する一般的な変異である。R294X変異を保有するiPSCはこれまで研究されていなかった。我々は3つのR294X iPSC株とそのアイソジェニックな野生型対照iPSCを高効率かつ高い再現性で神経細胞へと分化させ、R294X神経細胞において特徴的なRTT病態を観察した。これらのアイソジェニックiPSC株は、疾患病態の研究、新規薬剤のスクリーニング、毒性試験を行うためのユニークなリソースをRTT研究コミュニティに提供する。