El propósito de nuestro estudio fue definir un nuevo antagonista sesgado del receptor 2 activado por proteasas (PAR2) y elucidar su capacidad para prevenir el asma inducido por alérgenos en un modelo de ratón humanizado. Dado que la activación del brazo de señalización beta-arrestina de PAR2 conduce a características de asma, hipotezamos que un antagonista sesgado hacia esta vía protegería contra el asma inducido por alérgenos. Utilizamos análisis celular en tiempo real (RTCA) con xCELLigence, microscopía digital de calcio y Western en células (ICW) para evaluar el antagonismo de PAR2 por el Compuesto 937 (C937). Indujimos un fenotipo de asma agudo mediante la aplicación intranasal del alérgeno asociado al asma Alternaria alternata (Alt) en una cepa de ratón C57Bl/6 que expresa tanto PAR2 humano como murino (ratones PAR2hm). Evaluamos la eficacia de C937 a través de la administración intranasal, orofaríngea o por gavage oral utilizando flexiVent para ensayar la resistencia y elastancia de las vías respiratorias, y secciones pulmonares para evaluar la inflamación y producción de moco. Demostramos que C937 era un antagonista sesgado del ligando PAR2 que inhibe selectivamente la señalización dependiente de PAR2 de beta-arrestina/quinasa activada por mitógenos (MAPK) con un efecto limitado sobre la señalización Gq/calcio dependiente de PAR2. La co-aplicación intranasal de C937 y Alt limitó efectivamente la hiperresponsividad de las vías respiratorias (AHR) inducida por alérgenos, pero no la inflamación de las vías respiratorias o la sobreproducción de moco. La aplicación orofaríngea o el gavage oral de C937 seguido de un desafío intranasal agudo con Alt inhibieron AHR con protección adicional contra la inflamación de las vías respiratorias y la sobreproducción de moco. Concluimos que C937 es un antagonista de PAR2 sesgado de pequeña molécula mejorado que limita efectivamente múltiples indicadores de asma inducido por alérgenos in vivo. Además, la administración orofaríngea u oral de C937 proporciona un tratamiento profiláctico eficaz para el asma inducido por alérgenos en ratones humanizados y, por lo tanto, representa un farmacóforo que puede ser optimizado para el desarrollo clínico para el asma y otras enfermedades alérgicas e inflamatorias relacionadas con PAR2. Fuentes de financiamiento: Institutos Nacionales de Salud: AI140257, NS098826, HL160424, AI174540. HS y TL fueron estudiantes del Programa de Investigación en Biología de Pregrado. Este resumen se presentó en la Cumbre de Fisiología Americana 2026 y solo está disponible en formato HTML. No hay un archivo descargable o una versión PDF. La junta editorial de Fisiología no participó en el proceso de revisión por pares.
Plett et al. (Viernes,) estudiaron esta pregunta.