靶向Tyk2在免疫介导的炎症性疾病中的应用

Janus激酶（Jak）/信号转导及转录激活蛋白（STAT）通路在广泛的细胞过程中介导细胞因子的胞内信号转导。它们参与生理和炎症级联反应，已成为研究的主要焦点，并为免疫介导的炎症性疾病（IMID）带来了新型疗法。遗传连锁研究已将酪氨酸激酶2（Tyk2，Jak家族中首个被描述的成员）的功能障碍与对银屑病的保护作用联系起来。此外，Tyk2功能障碍与预防IMID相关，且不会增加严重感染的风险；因此，Tyk2抑制已被确立为一个极具前景的治疗靶点，目前有多种Tyk2抑制剂正在研发中。其中大多数是正构抑制剂，通过阻断三磷酸腺苷（ATP）与JH1催化结构域（该结构域在酪氨酸激酶中高度保守）的结合发挥作用，且不具备完全的选择性。Deucravacitinib是一种变构抑制剂，可结合至Tyk2的假激酶JH2（调节）结构域；这种独特的机制决定了其更高的选择性并降低了不良事件的风险。2022年9月，deucravacitinib成为首个获批用于治疗中重度银屑病的Tyk2抑制剂。随着新药的出现和更多适应症的拓展，Tyk2抑制剂的前景十分广阔。