O fator de necrose tumoral alfa inibe a diferenciação miogênica através da destabilização da proteína MyoD

O fator de necrose tumoral alfa (TNFalpha) tem sido implicado como um mediador da perda muscular através da inibição dependente do fator nuclear kappa B (NF-kappaB) da diferenciação miogênica. O objetivo do presente estudo foi identificar a(s) molécula(s) reguladora(s) da miogênese alvo da sinalização TNFalpha/NF-kappaB. O TNFalpha interferiu na saída do ciclo celular e reprimiu a acumulação de transcritos codificando genes específicos de músculo em mioblastos C2C12 em diferenciação. A superexpressão de um mutante de p65 (RelA) sem o domínio de ativação transcricional atenuou a inibição mediada pelo TNFalpha da transcrição de genes específicos de músculo. A capacidade do fator regulador muscular MyoD de induzir transcrição específica de músculo em fibroblastos 10T1/2 também foi disrupted pela p65 do tipo selvagem, demonstrando que a atividade transcricional do NF-kappaB interfere com a função do MyoD. A inibição da expressão de genes específicos de músculo pelo TNFalpha foi restaurada pela superexpressão de MyoD, enquanto a abundância e estabilidade da proteína MyoD endógena foram reduzidas pelo TNFalpha através do aumento da proteólise de MyoD pela via do ubiquitina-proteassoma. Por último, os efeitos inibitórios do TNFalpha na diferenciação miogênica foram demonstrados em um modelo de camundongo de regeneração muscular esquelética, no qual o TNFalpha causou um atraso na saída do ciclo celular dos mioblastos. Esses resultados implicam que o TNFalpha inibe a diferenciação miogênica através da destabilização da proteína MyoD de maneira dependente de NF-kappaB, o que interfere na regeneração do músculo esquelético e pode contribuir para a perda muscular.