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La producción aumentada de metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1, colagenasa-1) está implicada en la destrucción tisular patológica. El factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) previene la expresión del gen de MMP-1 inducida por citoquinas en fibroblastos. En estos estudios, examinamos la hipótesis de que la represión de MMP-1 puede ser mediada a través del camino de señalización de Smad. Los resultados mostraron que Smad3 y Smad4, pero no Smad1 o Smad2, imitaron el efecto inhibitorio de TGF-beta y abrogaron la estimulación inducida por interleucina-1beta (IL-1beta) de la actividad del promotor de MMP-1 y la transcripción del gen específico de NFkappaB en fibroblastos dérmicos. Experimentos con mutantes de truncamiento indicaron que tanto los dominios MH1 como MH2 de Smad3 eran necesarios para la actividad inhibitoria. Mutantes dominantes negativos de Smad3 o Smad4 y Smad7 antagónico, que interrumpen la fosforilación de Smad3 inducida por ligando, abrogaron la represión de la transcripción de MMP-1 por TGF-beta. Se obtuvieron resultados similares utilizando análisis de inmunoblot y Norte. Además, TGF-beta no logró reprimir la actividad del promotor de MMP-1 en fibroblastos embrionarios murinos deficientes en Smad3. Estos resultados implicaron a los Smads celulares en la mediación de los efectos inhibitorios de TGF-beta. La sobreexpresión del coactivador transcripcional p300, pero no su mutante deficiente en acetiltransferasa de histona (HAT), pudo aliviar la represión de la expresión del gen de MMP-1, sugiriendo que la inhibición dependiente de Smad puede deberse a una mayor competencia entre las proteínas Smad y las vías de señalización de IL-1beta por cantidades limitadas de p300 celular. En conjunto, estos resultados demuestran que MMP-1 es un objetivo para la regulación negativa por TGF-beta a través de Smad3 y Smad4 celulares. La represión mediada por Smad de la expresión del gen de MMP-1 puede ser importante para prevenir la degradación excesiva de la matriz inducida por citoquinas inflamatorias; la alteración de la señalización de Smad, como ocurre en ciertas células cancerosas, puede estar por lo tanto relacionada causalmente con la destrucción tisular incontrolada mediada a través de MMP-1.
Yuan et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.